Овариальный резерв —функциональный запас фолликулярного пула генеративного аппарата яичников, способный к формированию качественного фолликула с полноценной яйцеклеткой как в спонтанных циклах, так и в циклах с применением гормональной стимуляции в рамках вспомогательных репродуктивных технологий (ВРТ).
Проблема фолликулогенеза и расходования запаса фолликулов в течение репродуктивного периода женщины давно интересует исследователей ввиду обширного внедрения ВРТ. [1, 2].
Репродуктивная система женщины ограничена достаточно жесткими временными рамками, и уже к концу третьего десятилетия жизни инициируются механизмы утраты ооцитов. Элиминация фолликулов происходит в два раза чаще, когда пул примордиальных фолликулов снижается до 25 000, то есть к возрасту примерно 38 лет. [3]. Изменения в количестве и качестве ооцитов сопровождается процессами снижения чувствительности рецепторов эндометрия, а также отрицательным влиянием сопутствующей или перенесенной ранее гинекологической и экстрагенитальной патологий [4]. Нередко преждевременное истощение яичников обусловлено генетическими и приобретенными факторами [5].
В последние несколько лет вследствие целого ряда причин в России отмечается снижение рождаемости. Озабоченность в сохранении данной отрицательной динамики выразил Президент России Владимир Владимирович Путин, обращаясь с ежегодным посланием к Федеральному собранию 15 января 2020г. Актуальность поиска универсальных индикаторов овариального резерва (ОР) не вызывает сомнений. Выявление предвестников редукции овариального резерва позволит прогнозировать снижение репродуктивного потенциала и своевременно планировать беременность, что будет являться профилактикой инфертильности.
Одним из основных критериев функциональной активности яичников является оценка биохимических маркеров ОР.
Большинство известных показателей овариального запаса характеризуют гормонозависимые периоды созревания фолликулов. К ним относят определение базальных уровней ФСГ, ингибина В, эстрадиола, ЛГ и антимюллерова гормонов [6, 7, 8].
Выделяют два биохимических метода оценки овариального резерва: пассивный и функциональный. Первый — оценивает базальный уровень гонадотропинов, половых стероидов и пептидов. Второй — основывается на гормональных пробах с кломифеном, агонистами ГнРГ и ФСГ. Функциональный метод используется в программах ВРТ. Согласно данным многочисленных исследований уровни ФСГ, ЛГ и эстрадиола не являются достаточно надежными прогностическими биомаркерами позволяющими судить об успешном наступлении беременности [8].
Очевидно, что необходимы более точные маркеры, определяющие биологический возраст яичников. Одним из предложенных предикторов является ингибин В или фолликулостатин — гормон, синтезирующийся в гранулезных клетках растущих антральных фолликулов, участвует в подавлении выработки ФСГ. Секреция сывороточного ингибина B возрастает в раннюю фолликулярную фазу менструального цикла. Предполагается, что концентрация искомого, отражает количество фолликулов, рекрутируемых из примодиального пула [6].
Как было сказано ранее, в следствие неоднократных процессов селекции фолликулов, их популяция к старшему репродуктивному возрасту снижается, что сопровождается угнетением секреции ингибина В. Уменьшение концентрации пептида до уровня 45 пг/мл и менее говорит о низком ОР даже при отсутствии повышения уровня ФСГ [6].
Антимюллеров гормон (АМГ) является гликопротеином и относится, как и ингибин В, к семейству β-трансформирующих факторов роста [9]. Вырабатывается АМГ гранулезными клетками малых антральных и преантральных фолликулов, диаметр которых не превышает 4 мм. В фолликулах большего размера синтез обозначенного индикатора резко снижается и практически отсутствует при величине более 8 мм. Этот гормон способствует переходу примордиальных фолликулов из состояния покоя в фазу роста и отвечает за селекцию чувствительных к ФСГ антральных фолликулов. Ингибирующий фактор Мюллера в большей степени имеет связь с КАФ, чем ингибин B и ФСГ, и может использоваться как изолированный биомаркер для определения состояния ОР. Концентрация АМГ не зависит от уровня гипофизарных гонадотропинов и резко не изменяется в течение менструального цикла [10].
Как для врача, так и для пациентки возможность исследования АМГ в любой день менструального цикла является существенным преимуществом в сравнении с другими биомаркерами. В пременопаузе уровень обсуждаемого гомона значительно снижается уже тогда, когда цикл еще не нарушен, что позволяет предсказать наступление менопаузы в течение ближайших 4 лет. Соответствие уровня АМГ 0,3 нг/мл, говорит о наступлении менопаузы в период от 41 до 44 лет, что на 7-10 лет раньше общепопуляционных значений (~51 год). Концентрация равная 2 нг/мл в возрасте 42 лет, позволяет ожидать менопаузу в 51-53 года, что на 2 года позже, чем в популяции. Сывороточный АМГ в пределах 0,01-0,9 нг/мл считается низким, 1,0-2,5 нг/мл — средним, более 2,5 нг/мл — высоким [6,11].
В доступной анализу литературе имеются сведения о предпринимаемых попытках оценки ОР посредством биопсии гонад. Различная плотность фолликулов на единицу площади яичниковой ткани послужила серьезным поводом для дебатов относительно надежности получаемых данных. Результаты исследований носят противоречивый характер, остаются вопросы о целесообразности и перспективности использования данного метода. Вызывает спор этичность подобных работ, т.к. зачастую биопсия ткани яичника, даже в небольшом объеме, осуществляется у пациенток с низким ОР. Данный инвазивный метод предполагает намеренную альтерацию гонады, что может внести дополнительный вклад в нарушение морфофункционального состояния [1].
Исследование с помощью биохимических анализаторов маркеров ОР позволяет говорить об общей картине функционального состояния яичников, однако, невзирая на все преимущества биохимического метода, невозможно узнать величину овариального резерва каждого яичника отдельно. Для решения этой проблемы используется современный метод, который в повседневной практике можно назвать рутинным, — ультразвуковое исследование [6, 12].
Первым количественным эхографическим критерием ОР был объем яичника, уменьшение которого до 3,0 см3 считается неблагоприятным прогностическим признаком. Улучшение технических характеристик ультразвуковых сканеров позволило разработать более точный способ — определение числа, диаметра и эхоструктуры антральных фолликулов на 2–4 день менструального цикла. Доказано, что КАФ отражает резерв примордиального пула и имеет корреляционную зависимость с уровнем АМГ [6, 13].
Доплерография является дополнительным методом сонографической диагностики репродуктивного потенциала. Известно, что процессы развития яйцеклетки, расцвета и увядания желтого тела влияют на реологию крови в дистальных ветвях сосудистого дерева яичниковой артерии. Эта особенность регистрируется изменением кривых скоростей кровотока.
Еще одним достаточно информативным методом внутрияичникового кровотока, а значит, и показателем овариального запаса, является энергетический доплер, с применением которого на эхограмме отображаются сосуды в виде различных оттенков оранжевого цвета: чем ярче и интенсивнее цвет, тем больше скорость кровотока.
На данном этапе развития ультразвуковых аппаратов в зарубежных и отечественных периодических изданиях имеются сведения о преимуществах трехмерной сонографической энергетической доплерометрии в оценке интраовариальной гемодинамики. Уголнезависимый метод определяет кровоток в исследуемой области и отчетливо демонстрирует тип ветвления сосудистого русла. К факторам риска снижения ОР относятся низкая пиковая систолическая скорость (менее 10 см/с), высокие пульсационный индекс и индекс резистентности [14].
Существует позиция, что ценность диагностики трансвагинальной эхографии в режимах 2D и 3D принципиально не отличается. Стоит отметить, что трехмерная эхография имеет существенные недостатки. Метод является трудоемким и диктует необходимость соблюдения строгих условий для получения качественного 3D-изображения в режиме энергетического и цветного доплера. Основываясь на вышеизложенном, к 3D-эхографии рационально прибегать в качестве второго этапа УЗ диагностики репродуктивного потенциала [6, 14].
В 2011 году в результате анализа множества работ посвященных ОР опубликованы материалы консенсуса Европейского общества репродукции человека и эмбриологии (ESHRE). Согласно Болонским критериям ESHRE при стимуляции яичников в программах ВРТ к группе риска «бедного» ответа относят пациенток с наличием не менее двух из трех следующих характеристик: 1) возраст старше 40 лет; 2) низкий ОР; 3) бедный ответ яичников в предшествующих стандартных протоколах стимуляции. Критериями сниженного овариального запаса служат: количество антральных фолликулов мене 5-7 в одном ультразвуковом срезе и концентрация сывороточного АМГ менее 0,5-1,1 нг/мл [15].
Сниженный овариальный запас является наиболее актуальной проблемой современных женщин. В возрасте старше 30 лет при желании отсроченного планирования беременности целесообразно оценить факторы преждевременного истощения яичников. Нельзя исключать ситуацию, что исходя из анализа исследований, разговор пойдет уже о скорейшей реализации репродуктивной функции.
Автор:
Врач акушер-гинеколог, к.м.н. Хамзин Ильдар Закирович
Instagram: dr_khamzin
Любое использование либо копирование материалов статьи допускается только с обязательным указанием активных ссылок на страницу автора https://www.instagram.com/dr_khamzin и сайт https://www.tiaramed.ru/
Список литературы:
- Денисенко, М.В. Значение исследования биоптата яичника в оценке овариального резерва у пациенток с бесплодием. / М.В.Денисенко, М.А.Курцер, Л.Ф.Курило, А.К.Рабаданова // Российский вестник акушера-гинеколога. — 2017. — № 5. — С. 52–56.
- Курило, Л.Ф. Структура генетически обусловленных заболеваний органов половой системы человека. / Л.Ф.Курило, Т.М.Сорокина, В.Б.Черных [и соавт.] // Андрология и генитальная хирургия — 2011. № 3. – С. 17–26.
- Dolleman., M. The relationship between anti-Mullerian hormone in women receiving fertility assessments and age at menopause in subfertile women: evidence from large population studies. / M.Dolleman, M.J.Fadd, J.J.van Disseldrop [et al.] // Clin. Endocrinol. Metab. – 2013. – Vol. 98, №5. – P. 1946–53.
- Chang, H. J. Relationship between follicular fluid adipocytokines and the quality of the oocyte and corresponding embryo development from a single dominant follicle in in vitro fertilization/intracytoplasmic sperm injection cycles. / H.J.Chang [et al.] // Clin. Exp. Reprod. Med. — 2014. — Vol. 41, №1. — P. 21–28.
- Хамзин, И.З. Органосохраняющие операции у пациенток с доброкачественными образованиями яичников. Состояние овариального резерва при использовании современных методов гемостаза: дис… канд. мед. наук. – М. 2018. – 188 с.
- Сафронова, Д.А. Овариальный резерв и репродуктивная функция у пациенток после лапароскопической кистэктомии по поводу доброкачественных опухолей яичников. / Д.А.Сафронова, О.В.Братчикова, Е.В.Кавтеладзе // Вестник Российского государственного медицинского университета. - 2011. - N.2 - С. 124-127.
- Чабан, О.В. Влияние плазменной и электрохирургической энергии на овариальный резерв у больных с эндометриоидными кистами яичников: дис… канд. мед. наук. – М., 2014. – 120 с.
- Iwase, A. Assessment of ovarian reserve using anti-Müllerian hormone levels in benign gynecologic conditions and surgical interventions: a systematic narrative review. / A. Iwase [et al.] // Reprod. Biol. Endocrinol. — 2014. — Vol. 12. — P. 125.
- La Marca, A. Anti-Mullerian hormone measurement on any day of the menstrual cycle strongly predicts ovarian response in assisted reproductive technology. / A.La Marca, S.Giulini, A.Tirelli [et al.] // Hum. Reprod. — 2007. — Vol. 22. — P. 766–771.
- Черных, В.Б. Синдром мюллеровых протоков (обзор литературы). / В.Б.Черных, Л.Ф.Курило // Проблемы репродукции. — 2001. — Т. 4. — С. 20-23.
- Van Rooij, I.A. Serum antimullerian hormone levels best reflect the reproductive decline with age in normal women with age in normal women with proven fertility: a longitudinal study. / I.A.Van Rooij, F.J.Broekmans, G.J.Sheffer [et al.] // Fertil. Steril. — 2005. — Vol. 83, №4. — P. 979–987.
- Соломатина, А.А. Ультразвуковые индикаторы овариального резерва при впервые выявленных и рецидивирующих эндометриоидных образованиях яичников / А.А. Соломатина, В.А. Стрыгина, И.З. Хамзин, Л.С. Булатова, Э.С. Степанян // Российский вестник акушера-гинеколога. - 2017. - №17 (4). - С. 43-48.
- Овариальный резерв и фертильность: сложности XXI века. Рациональный подход к сохранению репродуктивного резерва как залог фертильности и осознанного деторождения. Информационное письмо / Под ред. В.Е. Радзинского. — М.: Редакция журнала StatusPraesens, 2015. — 24 с.
- Чабан, О.В. Влияние плазменной и электрохирургической энергии на овариальный резерв у больных с эндометриоидными кистами яичников: дис… канд. мед. наук. – М., 2014. – 120 с.
- Ferraretti AP, La Marca A, Fauser BC, Tarlatzis B, Nargund G, Gianaroli L. ESHRE consensus on the definition of 'poor response' to ovarian stimulation for in vitro fertilization: the Bologna criteria. Hum Reprod. 2011; 26(7):1616-1624.
